Nature：抑制CCR5基因不仅能防治艾滋病，还能强化大脑，增强记忆

2022年4月25日，Nature 最新上线的一篇论文显示，HIV 病毒入侵人体细胞的受体 CCR5 的表达增加导致了老年个体的记忆连接受损，而敲除 CCR5 基因或使用经过 FDA 批准的抑制剂药物，能够逆转年龄相关的记忆下降，这为增强记忆、改善老年记忆下降和丧失开辟了新的方法。

本文将梳理 CCR5 与艾滋病、人类寿命和大脑记忆相关的重要论文，并重点介绍这项新发现。

2018年11月26日，贺建奎团队对外宣布，其使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，对受精卵进行基因编辑，并诞生了一对婴儿。这在全世界范围内引发了持续的舆论风暴。他当时编辑的是 CCR5 基因，为什么会选择编辑 CCR5 基因呢？这要从20多年前的科学发现说起。

CCR5 与艾滋病

1996年6月20日，当时还在纽约大学做博士后的邓宏魁（现为北京大学生科院教授）在 Nature 发表论文，首次发现了 CCR5 基因（当时命名为CC-CKR-5），并证实了 CCR5 是 HIV-1 病毒入侵人体细胞的受体，这也是艾滋病领域里程碑式发现。

而实际上，欧洲就有极少数人天然不会感染艾滋病，他们不会感染的原因正是因为 CCR5 基因的天然突变。这也提示了我们，CCR5 基因是预防和治疗艾滋病的一个重要靶点。

那么，CCR5 除了作为 HIV-1 病毒入侵人体细胞的受体，是否还有其他重要作用？通过敲除 CCR5 基因或抑制其功能的方式来预防和治疗艾滋病，是否会带来其他潜在副作用呢？这些都是需要进一步研究和探索的。

CCR5与寿命

2019年6月3日，加州大学伯克利分校 Rasmus Nielsen 和 Xinzhu Wei 在顶级医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的研究论文【2】。

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该研究使用英国生物样本库（UK BioBank）的409693个人的基因分型和死亡登记信息，发现 CCR5-∆32 等位基因纯合个体全因死亡率增加21％，这表明 CCR5-∆32 纯和突变是有害的。这也提示了对 CCR5 的基因编辑可能会缩短预期寿命。

然而，这篇 Nature Medicine 论文发表几个月后，开始接连遭到质疑。

首先是英国布里斯托大学的 Sean Harrison 指出，自己利用英国生物样本库（UK BioBank）的数据重复这一研究，但始终无法重复出论文中的结论。

接下来，哈佛大学的 David Reich 发现了一个错误导致某些基因型在这种数据集中出现的频率低于应有的频率，从而导致论文中的结果出现偏差。

意识到数据出错的论文作者申请撤回该论文，2019年10月8日，Nature Medicine 正式撤回了这篇论文。

2019年12月23日， Nature Medicine 发表了哈佛大学医学院的题为：No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【3】。

研究人员对来自英国生物银行的全基因组基因分型数据和全基因组测序数据进行了联合分析。发现 CCR5-Δ32 缺失突变会导致有害的原结论是受到错误数据的影响，对相同数据的更深入研究没有提供 CCR5-Δ32 缺失突变对寿命影响的证据。

CCR5与记忆

早在2016年，加州大学洛杉矶分校的 Alcino Silva 团队在 eLife 期刊发表了题为：CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory 的研究论文【4】。

该研究发现，CCR5 是神经可塑性和记忆的强大抑制因子，增强 CCR5 表达会导致记忆缺陷，降低 CCR5 表达则会增强记忆，这也揭示了艾滋病患者出现的认知缺陷可能是由于 HIV 病毒过度激活 CCR5 所导致的。

2019年2月21日，加州大学洛杉矶分校的 S. Thomas Carmichael 团队在 Cell 期刊发表了题为：CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury 的研究论文【5】。

该研究表明，CCR5 除了作为 HIV-1 病毒入侵人体细胞的受体，还发挥着抑制记忆和突触连接的作用。在小鼠中敲除 CCR5 基因，不仅能让小鼠变得更聪明，还能改善中风后的大脑恢复。

此外，在一个大型中风患者临床队列中，研究团队发现，那些携带 CCR5-Δ32 天然突变的人，在中风后表现出更强的神经和认知功能恢复。这表明 CCR5 是中风及创伤性脑损伤后神经修复的治疗靶点，也是首个被发现的与人类中风后恢复增强有关的基因。

最新发现

2022年5月25日，加州大学洛杉矶分校的 Alcino Silva 团队在 Nature 发表了题为：CCR5 closes the temporal window for memory linking 的研究论文【6】。

该研究表明，与年龄相关的 CCR5 及其配体 CCL5 在神经元中的表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损。而通过基因编辑敲除 CCR5 基因，或口服 FDA 批准的艾滋病药物 CCR5 抑制剂马拉维若（Maraviroc），都能够逆转老年小鼠的记忆连接受损。

这项研究揭示了记忆连接背后的分子机制，并提出了增强老年个体记忆，以及对痴呆症进行早期干预的新方法。

我们的大脑很少记录单一的记忆，而是将这些记忆组团打包，以便在回忆一个重要的记忆时会触发对其他相关记忆的回忆，即记忆唤起（memory recall）。然而，随着年龄的增长，我们的大脑逐渐失去了连接相关记忆的能力。

细胞的表面布满了各种受体蛋白，生物大分子要想进入细胞，首先要和与其匹配的受体结合，这些受体就像门把手一样提供了进入细胞内部的通道。对于导致人类患上艾滋病的 HIV-1 病毒而言，就需要与 CCR5 受体结合才能入侵人体细胞。如果细胞上没有 CCR5 受体，那么 HIV-1 病毒也就无法入侵和感染。

早在2016年，Alcino Silva 团队在 eLife 期刊发表论文，发现 CCR5 的表达会抑制记忆唤起，这也揭示了艾滋病患者出现的认知缺陷可能是由于 HIV 病毒过度激活 CCR5 所导致的。

在这项最新研究中，Alcino Silva 团队发现，增加中年小鼠大脑中 CCR5 基因的表达会干扰记忆联系，而敲除 CCR5 基因的小鼠能够将正常老鼠无法连接的记忆联系起来。

研究团队进一步尝试了药物干预，他们选择了辉瑞公司开发艾滋病治疗药物马拉维若（Maraviroc），该药物已于2007年获得 FDA 批准上市。实验结果显示，口服马拉维若（Maraviroc）后，小鼠大脑细胞中的 CCR5 被成功抑制。与敲除 CCR5 基因相同，口服马拉维若（Maraviroc）后的老年小鼠的记忆连接得到增强。

这些发现表明，马拉维若（Maraviroc）可以帮助恢复年龄相关的记忆丧失，以及逆转 HIV 感染引起的认知缺陷。

通讯作者 Alcino Silva 表示，这项研究揭示了记忆是如何下降和丧失的，为减缓记忆丧失提供了可能。下一步将组织一项临床试验，在人类中测试马拉维若（Maraviroc）对早期记忆丧失的影响。

共同通讯作者：Alcino Silva（左），Miou Zhou（右）

这项研究还引出了另外一个问题，人类为什么会需要 CCR5 基因来干扰自己记忆连接的能力呢？

Alcino Silva 表示，如果我们总是能记住一切事情，那么生活将无法继续，CCR5 或许就是大脑用来过滤掉不太重要的细节的过滤器，从而让我们去连接更有意义的记忆和体验。

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2019年9月11日，北京大学邓宏魁、解放军总医院第五医学中心陈虎、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊合作，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia 的研究论文【7】。

这项临床试验，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，在人成体造血干细胞上进行 CCR5 基因编辑，实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。然后对一个患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性进行治疗。治疗后病人的急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解，病人的 T 细胞呈现一定程度上对 HIV 病毒的抵抗能力，但效率较低，未发现脱靶效应和副作用。

这项基因编辑是在成体造血干细胞上进行的，因此并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。